Prima di essere immessi sul mercato, tutti i farmaci passano attraverso varie fasi di studi preclinici (in laboratorio) e clinici (su volontari).
Nella fase preclinica le molecole vengono testate su modelli come cellule coltivate in laboratorio, e successivamente su modelli di mammiferi più o meno simili all’uomo (dal topolino ai primati, dove permesso dalla legge). La sperimentazione su modelli animali merita un capitolo a parte; in questo post parlerò solo degli studi clinici.
Dopo aver visto che la molecola in questione ha l’effetto desiderato su cellule e modelli animali, è necessario testarla sull’uomo. Nonostante noi umani siamo più simili ai topi di quanto alcuni di noi siano disposti ad ammettere, esistono però delle differenze che, anche se talvolta piccolissime (qualche base azotata qua e là lungo la sequenza di un gene), possono essere determinanti.
Chi autorizza e controlla lo svolgimento di studi clinici? Questo è il compito di enti regolatori come la European Medicine Agency (EMA) nell’Unione Europea, la Food and Drug Administration (FDA) negli Stati Uniti, la Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) nel Regno Unito. All’interno dell’Unione Europea, i singoli stati hanno le proprie agenzie come l’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) in Italia.
Chi finanzia gli studi clinici? Il produttore del farmaco fornisce le risorse necessarie per testare il proprio prodotto. Gli studi clinici possono essere sostenuti anche con finanziamenti pubblici o privati (fondazioni, associazioni di pazienti, etc.)
Dove vengono svolti gli studi clinici e chi raccoglie e analizza i dati? Gli studi clinici vengono svolti presso università, centri di ricerca e ospedali da medici e personale scientifico e sanitario autorizzato. Il personale coinvolto negli studi clinici deve possedere una adeguata e certificata formazione.
Durante il disegno di uno studio clinico si decide
- quante persone, con quali caratteristiche e per quanto tempo parteciperanno
- quali parametri misurare nei pazienti prima e dopo la somministrazione del farmaco
- quali effetti collaterali saranno considerati tollerabili
- in quali circostanze lo studio dovrà essere interrotto.
Viene inoltre redatto un protocollo che descrive minuziosamente tutte le procedure da seguire e come e dove devono essere riportati i dati. Se i dati relativi a un paziente non sono riportati correttamente o se ci sono dei dubbi sull’esecuzione del protocollo, i risultati relativi a quel paziente non saranno considerati validi e non potranno essere analizzati insieme agli altri. Qualsiasi errore o sospetto nella procedura deve essere adeguatamente registrato e fa parte della documentazione dello studio clinico. I protocolli devono essere approvati dagli enti regolatori, i quali svolgono ispezioni a sorpresa nei siti dei test clinici per verificare la correttezza delle procedure.
Le fasi degli studi clinici
Fase I: si valuta la sicurezza e tollerabilità del nuovo farmaco.
Questi test vengono svolti su un numero relativamente piccolo di volontari sani che non hanno né la patologia obiettivo del farmaco, né nessun’altra malattia. Il farmaco viene testato in dosi diverse e vengono registrati effetti collaterali, e come il farmaco viene distribuito e assorbito nei diversi organi.
Se e solo se gli effetti collaterali non superano l’effetto benefico, le agenzie autorizzano la seguente fase. Circa il 70% delle molecole testate supera la fase I.
Fase II: si valuta l’efficacia del nuovo farmaco.
Questi test vengono svolti su volontari affetti dalla patologia che il farmaco intende curare. Le dosi che sono risultate sicure e non tossiche nella fase I vengono somministrate a gruppi di pazienti diversi, e confrontate tra loro e con un placebo (una sostanza che non ha nessun effetto). I volontari non sanno se stanno ricevendo il farmaco attivo o il placebo per evitare qualsiasi suggestione che possa alterare la registrazione di eventuali effetti (sia collaterali che benefici); questa procedura viene detta “singolo cieco”. Nella maggior parte dei casi gli studi vengono svolti in doppio cieco (chi somministra la dose non conosce l’esatto contenuto), o in triplo cieco (chi analizza i dati non sa a quale gruppo appartengano).
Alla fine di questa fase, che dura in genere 2 anni, viene individuata la dose (o le dosi) che danno i migliori risultati con la minima tossicità. Il 33% circa delle molecole passa alla fase successiva.
Fase III: si valuta la superiorità del nuovo farmaco rispetto ad altri già presenti sul mercato.
In questa fase il farmaco viene testato su un numero molto elevato di volontari (migliaia). I volontari vengono suddivisi in modo casuale in gruppi che ricevono il nuovo farmaco, il farmaco (o i farmaci) già approvati per la stessa patologia, o una combinazione di essi. L’obiettivo di questi test è valutare se il nuovo farmaco è efficace quanto o più di quello già esistente e se gli effetti collaterali del nuovo farmaco sono uguali o inferiori. Le condizioni di salute dei volontari vengono osservati per 2-5 anni.
Se gli studi di fase III dimostrano che l’efficacia e la sicurezza del nuovo farmaco sono almeno equivalenti, i produttori del farmaco possono richiedere l’autorizzazione all’immissione sul mercato da parte delle agenzie regolatrici. Ciò accade per il 25-30% dei farmaci che raggiungono la fase III.
Fase IV: vengono studiati gli effetti a lungo termine e le reazione avverse più rare.
Gli studi clinici coinvolgono migliaia di volontari (in alcuni casi anche decine di migliaia) che si stima siano rappresentativi della popolazione mondiale. Talvolta però, è solo durante l’uso di massa di un farmaco che alcuni effetti (quelli più rari) diventano osservabili. Per questo motivo i medici sono tenuti a comunicare tutti gli effetti avversi riportati dai propri pazienti, e le informazioni sulla sicurezza dei farmaci vengono continuamente aggiornate. In caso di effetti collaterali più gravi o più frequenti di quelli previsti durante le prime tre fasi, le agenzie regolatrici possono decidere di sospendere o ritirare l’autorizzazione di un farmaco.
Le fasi degli studi clinici possono essere accorciate o in alcuni casi accorpate se per esempio:
- si sta studiando un altro effetto di un farmaco già in uso per un’altra malattia (la fase I è già stata eseguita in passato)
- non esistono farmaci autorizzati per curare la stessa patologia (fase II e III vengono accorpate e svolte su un numero più elevato di volontari).
Anche i vaccini seguono lo stesso iter con una importante differenza: i vaccini vengono somministrati sempre a soggetti sani per prevenire una malattia e non per curarla, quindi gli effetti collaterali considerati accettabili devono essere minimi, l’efficacia deve essere altissima, e il beneficio deve superare ampiamente il rischio.
I dati di tutti i test clinici svolti in Europa sono pubblici e consultabili sul sito www.clinicaltrialsregister.eu; l’equivalente per gli Stati Uniti è clinicaltrials.gov
Immagine: “Pills & Container (Landscape)” di Destinys Agent (CC BY-NC 2.0)
Bibliografia
https://www.fda.gov/patients/drug-development-process/step-3-clinical-research
https://www.aifa.gov.it/web/guest/ricerca-e-sperimentazione-clinica
https://www.who.int/health-topics/clinical-trials/#tab=tab_1
Virus&Co. 