Mutazioni, varianti e quasispecie: la microevoluzione dei virus

Perché i virus mutano? In realtà la domanda che dovremmo porci è: come mutano i virus?

I virus non sono esseri pensanti che agiscono secondo una strategia, non decidono se mutare o come mutare, e quando ciò accade è il risultato che determina se la mutazione sopravviverà nel tempo e non viceversa. Questo è valido per tutti i virus, non solo per SARS-CoV-2.

Le mutazioni non sono nient’altro che errori casuali che possono avvenire durante la replicazione del materiale genetico di un virus o di qualunque altro microorganismo o cellula (incluse cellule del nostro corpo). Per quanto riguarda i virus, le mutazioni sono più frequenti in quelli che hanno un genoma fatto di RNA (come i coronavirus) che in quelli con un genoma di DNA.

L’RNA è una catena di molecole indicate con le lettere A, U, C e G. Durante la replicazione, questa sequenza viene copiata da un macchinario (enzima) prodotto dal virus stesso, chiamato RNA polimerasi che, seppur efficientissimo, commette degli errori introducendo una lettera sbagliata 1 volta su un milione. Il numero di errori commesso, e quindi di mutazioni, sarebbe circa 100 volte più alto se l’enzima dei coronavirus non avesse una attività di correzione di bozze: può fermarsi a rileggere quello che ha appena copiato e correggere eventuali errori. Ciononostante, alcune mutazioni sfuggono alla correzione. (Il risultato è che i coronavirus mutano meno frequentemente di altri virus a RNA.)

Tutto ciò accade ogni qualvolta il virus si replica nelle nostre cellule (circa ogni 10 ore per ogni particella virale); considerando che un singolo individuo può ospitare miliardi di particelle virali, la quantità di mutazioni che possono essere introdotte è enorme. Per questo in ogni singolo momento durante un’infezione virale, un organismo contiene molte versioni dello stesso virus, alcune più abbondanti di altre, e non tutte necessariamente uguali alle quelle che hanno dato il via all’infezione. Questa popolazione variegata è chiamata quasispecie virale.

Molte delle mutazioni che si originano durante la replicazione non hanno nessun effetto sull’attività del virus, altre invece possono essere vantaggiose per il virus o per l’ospite, e da ciò dipenderà il loro futuro. Se una mutazione è svantaggiosa per il virus, per esempio rende più difficile la replicazione, quella sequenza verrà copiatà sempre meno finché quella specifica versione del virus con quella mutazione verrà perso (è come se la mutazione morisse con il virus).

Se una mutazione è vantaggiosa per il virus, per esempio perché gli consente di entrare nelle cellule più facilmente o di replicarsi più velocemente, ci saranno molte più particelle virali con quella mutazione, che a loro volta la trasmetteranno alle generazioni successive. In casi come questi si dice che la mutazione si fissa nel genoma.

Il destino delle mutazioni che non hanno nessun effetto dipende spesso dalle altre mutazioni presenti nella stessa particella virale: se sono accompagnate da mutazioni vantaggiose avranno una maggiore probabilità di sopravvivere nel tempo, se invece sullo stesso genoma ci sono altre mutazioni svantaggiose per il virus, scompariranno con loro.

La selezione naturale agisce su tutti i genomi mutati, facendo sì che le sequenze che permettono una migliore performance del virus (migliore replicazione, resistenza ad alte temperature, migliore diffusione tra le cellule, resistenza agli anticorpi, adattamento a un nuovo ospite etc) vadano avanti (microevoluzione), quindi solo una piccola parte di tutte le mutazioni che si originano vengono propagate.

L’alta frequenza di mutazioni e l’eterogeneità delle popolazioni, soprattutto nel caso dei virus a RNA, può avere delle conseguenze sulla patogenicità virale e sul controllo delle malattie virali: varianti dello stesso virus possono avere una diversa virulenza (capacità di provocare la malattia). Nella maggior parte dei casi però una sola mutazione non è abbastanza per alterare la virulenza, quindi combinazioni di mutazioni specifiche in posizioni precise sono necessarie affinché ci sia un effetto significativo.

Ma attenzione: una mutazione vantaggiosa per il virus non è necessariamente pericolosa per l’uomo o viceversa. Molte mutazioni si fissano proprio perché consentono un migliore adattamento all’ospite, in poche parole il virus continua a replicarsi e a diffondersi causando malattie con sintomi sempre più lievi: in questo caso il vantaggio è per ambo le parti. Ricordiamoci che i virus sono programmati per replicarsi e diffondersi, causare la morte dell’ospite non è il loro obiettivo.

Ricapitolando, la parola mutazione indica un cambiamento in una determinata posizione della sequenza, mentre una variante è una sequenza che differisce dalla sequenza di riferimento (per esempio la prima ad essere stata caratterizzata o la più abbondante) per una o più mutazioni.

Prendiamo per esempio la cosiddetta variante inglese. Il nome corretto è B.1.1.7, ed è caratterizzata da 17 mutazioni, di cui 8 nella proteina Spike (S). Questa variante venne individuata a Settembre 2020 nel sud dell’Inghilterra, quando ci si rese conto che in alcuni campioni il test della PCR riconosceva solo una delle due porzioni della sequenza del virus. In seguito a questa osservazione si scoprì che una delle due porzioni bersaglio della PCR era mutata rispetto alla sequenza originale su cui era stato progettato il test.

 Probabilmente queste mutazioni si sono accumulate in un individuo immuno-compromesso in cui il virus ha avuto modo di replicare indisturbato per mesi, mutando più volte e fissando molte mutazioni (comprese quelle non vantaggiose).

Alcune mutazioni presenti nella proteina Spike della variante inglese permettono al virus di entrare più facilmente nelle cellule umane. Ciò ha permesso a questa variante di diffondersi rapidamente nel Regno Unito: nel gennaio 2021 venne individuata nel 70% delle nuove infezioni riscontrate a Londra. Altre mutazioni di questa variante coinvolgono altri geni del virus, e non sembrano conferire nessun vantaggio evidente.

La preoccupazione iniziale riguardo questa variante era dovuta alle mutazioni nella proteina Spike, che si temeva potessero conferire resistenza agli anticorpi prodotti in seguito alla vaccinazione (Spike è il bersaglio di tutti i vaccini approvati). Dagli studi condotti sinora risulta però che tutti i vaccini in uso garantiscono un certo livello di protezione sia nei confronti della variante inglese che delle altre varianti oggetto di studio. Questo perché la vaccinazione induce la produzione di anticorpi che riconoscono tante porzioni diverse della proteina Spike, non solo quelle mutate. I vaccini potrebbero non conferire una immunità totale contro tutte le varianti, ma faranno in modo che la malattia abbia sintomi molto più lievi. Nel caso in cui vengano individuate mutazioni capaci di far diminuire drasticamente l’efficacia dei vaccini, le tecnologie a disposizione permetteranno di ottimizzarli o di progettare dei richiami per aggirare l’ostacolo.

Cosa possiamo fare per evitare che emergano nuove varianti di SARS-CoV-2? L’unica strategia è rendere difficile la vita al virus rallentandone la diffusione, in modo che possa replicarsi il meno possibile e mutare ulteriormente, tramite gli accorgimenti che già conosciamo: distanze, mascherine, igiene ma soprattutto la vaccinazione!

Immagine: “Coronavirus Close Up Image” di danielfoster437 con licenza CC BY-NC-SA 2.0.

Bibliografia

Viral quasispecies, Domingo E. et al., PLOS Genetics 2019, https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1008271

Thinking Outside the Triangle: Replication Fidelity of the Largest RNA Viruses, Clinton Smith E. et al., Annual Review of Virology 2014, http://doi.org/10.1146/annurev-virology-031413-085507

SARS-CoV-2 (COVID-19) by the numbers, Bar-On et al., eLife 2020, http://doi.org/10.7554/eLife.57309

Understanding the variants of SARS-CoV-2, Burki T., The Lancet 2021 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00298-1

Genetic Variants of SARS-CoV-2—What Do They Mean?, Lauring SA et al., JAMA 2021 https://doi.org/10.1001/jama.2020.27124

https://www.who.int/news-room/feature-stories/detail/the-effects-of-virus-variants-on-covid-19-vaccines

https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/transmission/variant.html