Nel nostro primo studio su pazienti guariti da COVID-19, abbiamo visto che alcuni pazienti producevano più anticorpi di altri, e che in alcune categorie questi anticorpi diminuivano più rapidamente.
Inoltre, analizzando diversi gruppi di individui convalescenti in molte parti del mondo (compreso il nostro), è stato notato che circa il 10% delle persone che avevano avuto l’infezione avevano livelli non rilevabili di anticorpi contro la proteina N del virus.
Ci siamo posti l’obiettivo di capire che differenza ci fosse tra i pazienti guariti da COVID-19 che producevano anticorpi e quelli che invece non ne producevano.
Per fare ciò abbiamo analizzato nel sangue dei nostri pazienti
- i livelli di un altro tipo di anticorpi, ovvero gli anticorpi neutralizzanti (quelli capaci di “catturare” il virus e impedire l’infezione di altre cellule).
- l’attività dei linfociti T in risposta a “pezzettini” di diverse proteine del virus (S, N, M e una proteina non meglio caratterizzata chiamata ORF-7a-2).
- i livelli di alcune sostanze prodotte in caso di infezione e infiammazione chiamate citochine e chemochine, che fungono da messaggeri tra le cellule infettate e le cellule del sistema immunitario.
Per prima cosa abbiamo trovato che 5 su 7 pazienti che non avevano anticorpi anti-N avevano però anticorpi neutralizzanti (che riconoscono soprattutto, ma non unicamente, pezzettini della proteina S). Questo non ci deve sorprendere, perché è già noto che la produzione di anticorpi contro proteine diverse del virus avviene con tempistiche diverse e con diversi andamenti nel tempo. In genere però, gli individui con alti livelli di anticorpi anti-N avevano anche alti livelli di anticorpi neutralizzanti, mentre quelli con bassi livelli di anti-N avevano bassi livelli di anticorpi neutralizzanti.
L’attività dei linfociti T, invece, sembra essere indipendente dalla presenza o meno di anticorpi. Infatti, molti studi hanno trovato che anche in assenza di anticorpi, i linfociti T di pazienti guariti dal COVID-19 sono in grado di reagire contro pezzi di proteine del virus, e l’intensità di questa risposta non dipende dal livello di anticorpi presenti nel sangue. Anche noi abbiamo ottenuto risultati simili, ma il risultato più interessante è che i linfociti T dei due gruppi di pazienti sembravano avere ognuno la sua proteina “preferita”: mentre i linfociti T degli individui che producevano anticorpi contro N reagivano più intensamente e meglio contro porzioni della proteina S, quelli che non li producevano reagivano molto bene contro porzioni della proteina di membrana (M), ma non reagivano alla proteina S.
Quando abbiamo misurato i livelli di 20 citochine e chemochine nel sangue, abbiamo visto che solo una era diversa tra i due gruppi: beta-NGF (β-NGF). La scoperta di questa proteina negli anni ‘50 e della sua funzione necessaria per far crescere le cellule nervose, valse il Premio Nobel per la Fisiologia e la Medicina a Rita Levi Montalcini nel 1986. Ma cosa c’entra con il COVID-19?
Dagli anni ’50 in poi questa proteina è stata molto studiata, e si è scoperto che ha molteplici funzioni anche nell’ambito del sistema immunitario, e che può essere prodotta anche dai linfociti B e T. In particolar modo la produzione di questa sostanza aumenta durante l’infiammazione, e può essere riconosciuta dalle cellule attraverso due recettori diversi, uno che fa aumentare l’attività e la proliferazione delle cellule (TrkA) e uno che invece può causare la morte cellulare (p75). Inoltre, quando i livelli di β-NGF nel sangue sono elevati, alcune cellule producono più TrkA per essere capaci di rispondere al meglio a questo segnale.
La comunicazione tra cellule che avviene attraverso β-NGF e il suo recettore TrkA è già stata studiata nel caso di malattie causate virus che infettano le vie respiratorie, come il virus respiratorio sinciziale (RSV) e il rinovirus (HRV).
Noi abbiamo trovato che i soggetti che non producevano anticorpi anti-N avevano livelli più bassi di β-NGF nel sangue, e per di più i loro linfociti T avevano meno molecole di TrkA. Questa differenza risultava particolarmente significativa per una categoria di linfociti T, i cosiddetti CD4+, che hanno l’importante compito di aiutare i linfociti B a produrre anticorpi. Sembra quindi che il messaggio trasmesso da β-NGF e ricevuto da TrkA sia molto importante anche nel caso della risposta immunitaria contro SARS-CoV-2.
Questa è solo una delle tante differenze tra le persone che producono più o meno anticorpi contro SARS-CoV-2, e ci sono sicuramente tanti altri fattori che fanno sì che la risposta immunitaria contro SARS-CoV-2 non abbia la stessa intensità o durata per tutte le persone che sono state infettate. Sono necessari altri studi con gruppi di pazienti più numerosi e di diverse etnie per chiarire questo fenomeno e aggiungere altre tessere a questo enorme puzzle.
Capire a cosa sia dovuta la variabilità della risposta immunitaria in tutte le sue componenti (ricordiamoci che non esistono solo gli anticorpi!) è fondamentale per gestire al meglio i programmi di vaccinazione stabilendo a quali gruppi dare la priorità. I vaccini restano la nostra arma migliore per prevenire forme gravi di COVID-19 e per limitare la diffusione del virus.
Bibliografia
The β-NGF/TrkA signalling pathway is associated with the production of anti-nucleoprotein IgG in convalescent COVID-19, Usai C et al., Frontiers in Immunology 2022 https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.813300
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